乾隆三十七年(1772年)，陈昌齐被任为翰林院编修，曾在三通馆参与《永乐大典》勘校，独任地理一门。乾隆三十九年，主持湖北乡试，第二年参与礼部主办会试，为国选取一批有用之才。尔后，陈昌齐充当文渊阁校理、四库馆校勘，参与《四库全书》的编校工作。在翰苑时，他潜心学问，“于书，无所不读，其学，无所不精”，不仅编撰了不少文学、训诂、音韵等方面论著，而且编著了一批天文、历算、地理等科学专著，论述详尽，见解独特，为时人所推崇。
乾隆五十五年至五十八年，陈昌齐先后出任河南道和广西道监察御史。嘉庆元年(1796年)，调任兵部给事中。次年，因父逝归里丧居。其间，曾应广东巡抚之聘，在广州粤秀书院任教。嘉庆五年春，回京出任刑部给事中。任内忠于守职，办案严肃认真，每年秋审必细勘案卷详审案犯，纠正不少冤案。
嘉庆九年(1804年)四月，陈昌齐调任浙江温处兵备道。当时，浙江沿海海盗猖獗，民不聊生。他上任后，亲察民情，扩充兵船，讨剿海盗，绥靖海域，政绩显著。嘉庆十四年七月，辞官归里。当他“图书数簏”、“巾车就道”告别温州时，攀舆欢送的多至万人。
嘉庆十五年八月，陈昌齐从浙江回到雷州，已是年逾六旬的老人，“病足，不利于行；病肺，不利于思”。但是，为了地方的文化、教育事业，他仍应雷州三县绅民聘请，出任《雷州府志》总纂，兼掌雷阳书院讲席。翌年九月，府志成书，又应海康父老之请编纂《海康县志》。嘉庆二十七年七月，两广总督阮元来雷视察，亲临其第，聘请前往广州主持粤秀书院，兼修《广东通志》。陈昌齐先后在粤秀书院、雷阳书院任教十多年，每年从学者多至数百。他论文课士，讲求实学，谆谆诲人，立品笃行为先，深受学者敬重。嘉庆二十四年十月，通志编成，陈昌齐离穗南归故里。翌年十二月二日，与世长辞，享年78岁。
陈昌齐一生廉政恤民，刚正不阿，最恶势利之交，从政数十年，未尝一趋权贵之门。病逝前一天还对其子说：“我以清白留给你们，我的心愿就满足了。”他学识渊博，著作宏富。刊行于世的有：《经典释文附录》、《大戴礼考证》、《荀子考证》、《淮南子考证》、《吕氏春秋正误》、《楚辞韵辩》、《赐书堂集》、《临池琐语》、《天学脞说》、《测天约术》、《地理书钞》等；除参与《永乐大典》、《四库全书》编校外，还主持或参与省、府、县三级志书编纂；此外，撰写多篇序言、碑记、堂记等。
清乾隆三十六年（1771年）进士。
曾任翰林院编修、广西道和河南道监察御史、兵部和刑部给事中、浙江温州兵备道等职，告老还乡，先后在雷阳、粤秀书院主讲。嘉庆25年（1820年）冬逝世。
陈昌齐学问渊博，著作等身，既是乾嘉年间考古、语言、文学的大师，又是精通天文、历算、医学、地理的近代著名科学家。
他勘校了《永乐大典》，编校了《四库全书》，编纂了《海康县志》、《雷州府志》、《广东通志》，著有诗文结集《赐书堂集》、书法论述《临池琐语》，其它科学著作有《天学脞说》、《测天约术》、《天学纂要》、《地理书钞》。
他为官公正廉明。任刑科给事中时，纠正不少冤假案；他任温处兵备道时，德椤泰侯爷为防范海盗，禁止渔民出海打鱼，他敢于为民请命，同侯爷据理力争，使其收回成命。他为官两袖清风，到死时还将自己的清白引以为荣。他为人刚直不阿，不走显贵之门，坚决抵制当朝宰相于敏中、和珅等当权派的拉拢收买。他善于息事宁人，排难解纷。他入京为官后，远闻老家和邻村禄切结怨，即致书告诫家乡父老："有千年'禄切'，无百年'观楼'。"使两村消除怨恨世仇，和睦相处。这一至理名言至今为后人所颂扬。
乾隆三十六年进士，选庶吉士，授编修，累迁中允。大学士和珅欲罗致之，昌齐以非掌院，无晋谒礼，不往。大考，左迁编修。寻授御史，迁给事中。昌齐生海邦，习洋盗情状。上疏论剿捕事，略曰：“洋匪上岸，率不过一二百人，陆居会匪助凶行劫。沿海居民皆采捕为生，习拳勇，谙水势，匪以利诱，往往从匪。可以为盗，即可用以捕盗。宜令地方官明示，有能出洋剿捕，或遇匪上岸，歼擒送官验实者，船物一概充赏。被诱从匪者，能擒盗连船投首，免罪。则兵力所未及，丁壮亦必图赏力捕。仍令地方各官稽户口，编保甲，以清其源。於各埠访拏济匪粮物，各市镇严缉代匪销赃，俾绝水陆勾通之路。庶几洋面肃清，地方宁谧。”
嘉庆九年，出为浙江温处道。时海寇蔡牵肆扰，昌齐修战舰，简军伍，募人出海绘浙、闽海洋全图，纤悉备具。每牒报贼情及道里远近稍有虚妄，必指斥之。与提督李长庚深相结纳，俾无掣肘，鞫海盗必详尽得其情。德楞泰奉命按阅闽、浙，议申海禁，谓不数月盗可尽毙。昌齐曰：“环海居民耕而食者十之五，馀皆捕鱼为业。若禁其下海，数万渔户无以为生，激变之咎谁任之？”德楞泰改容称善。在任五年，以鞫狱迟延，部议镌级。江南、福建大吏辟调，皆不往。归里，主雷阳粤秀讲席。修通志。考据详覈，著书终老焉。