早年经历
薛元超自幼丧父，九岁时袭封汾阴县男，长大后善于文辞，累迁至太子舍人，参与编修《晋书》。唐高宗即位后，薛元超被擢拜为给事中，时年二十六岁。他多次上书朝廷，指陈时政得失，后改任中书舍人、弘文馆学士，兼修国史。
数遭流贬
永徽六年（655年），薛元超担任黄门侍郎、检校太子左庶子。他引荐任希古、高智周、郭正一、王义方、孟利贞等寒士，受到舆论的赞赏，后因病外放为饶州刺史。
龙朔三年（663年），薛元超被拜为东台侍郎。四月，右相李义府因罪被流放巂州（今四川西昌）。薛元超违背旧制，为李义府请求马匹代步，也被贬为简州刺史。
麟德元年（664年），西台侍郎上官仪为唐高宗起草废后诏书，得罪武则天，被诬陷谋反，下狱处死。薛元超因曾与上官仪有文字之交，也受到牵累，被流放嶲州。
担任宰相
上元元年（674年），唐高宗大赦天下，薛元超得以返回京师，出任正谏大夫。
仪凤元年（676年），薛元超升任中书侍郎、同中书门下三品。当时，唐高宗非常宠信薛元超，常将他召入宫中，让他和诸王一同参与私宴。不久，唐高宗到温泉宫狩猎，诸蕃酋长也随从前往。薛元超认为非我族类，其心必异，上疏劝谏，得到高宗的采纳。同年十二月，薛元超被任命为河北道大使，巡抚河北。
永隆元年（680年），术士明崇俨被刺杀。武则天怀疑是太子李贤指使，便命薛元超与裴炎、高智周一同到东宫审讯，结果在东宫搜出铠甲数百具。李贤因此被定为谋反，废为庶人。不久，唐高宗改立英王李哲为皇太子，并更名为李显。
永隆二年（681年），薛元超升任中书令，兼任太子左庶子。
永淳元年（682年），唐高宗前往东都洛阳，让薛元超留守长安，辅佐太子李显监国，并对他道：“太子不通政务，关中之事，全部托付给你了。”当时，李显常出城打猎，以致怠于政事。薛元超劝谏道：“打猎常发生危险，殿下为人之子，不应置自己于险地。”唐高宗得知，厚赏薛元超，并召李显前往洛阳。
风疾病逝
弘道元年（683年），薛元超患上风疾，不能言语。不久，唐高宗驾崩。薛元超前往洛阳奔丧，并上表乞骸骨，得以金紫光禄大夫之职致仕。
光宅元年（684年），薛元超病逝，时年六十二岁，追赠光禄大夫、使持节都督秦成武渭四州诸军事、秦州刺史，谥号文懿，获赐东园秘器，并陪葬于乾陵。