吕颐浩的先祖原居沧州乐陵（今山东德州），后迁齐州（今山东济南），吕颐浩即为当地人。＼
宋哲宗绍圣元年（1094年）进士。先任密州司户参军，其后累迁官职。
徽宗宣和四年（1122年）随种师道攻燕京（今北京市）后，被命为燕山府路转运使。
宣和七年（1125年）曾因将领郭药师欲降金，而一并被掳至金国，后被放归，再被命为河北都转运使，不久因病请辞。
高宗建炎元年（1127年），被命为扬州知州。
建炎三年（1129年），任同签书枢密院事、江淮两浙制置使，同年，苗傅、刘正彦兵变，高宗被迫退位，吕颐浩与张浚、刘光世、韩世忠等将领率军勤王，平苗刘之乱，迎高宗复位，立下大功，先拜尚书右仆射，复迁左仆射。不久，金兵再度南侵，渡过长江，吕颐浩曾请高宗登船入海避敌。
宋朝立国重文轻武，故相权与军权乃分。南宋初期，兵马倥偬，因此有宰相兼领军权者，吕颐浩即为其一。此时吕颐浩位高权重，“枢府几无所预，颐浩在位尤颛恣”，因此为人所惮。
建炎四年（1130年），浙西制置使韩世忠困金将完颜宗弼于黄天荡，吕颐浩建议高宗亲征，御史中丞赵鼎即以冒进为由上疏，吕颐浩因此请辞，被命为镇南军节度、开府仪同三司、醴泉观使。后改任江东安抚制置大使兼知池州。
绍兴元年（1131年），吕颐浩二度拜相，任少保、尚书左仆射、同中书门下平章事兼知枢密院事，与秦桧共相，吕颐浩主外而秦桧主内。
绍兴二年（1132年），再受命都督江、淮、荆、浙诸军事，并于镇江（今中国江苏省镇江市）开都督府；此年因韩世忠之驻军，吕颐浩与朱胜非创立月桩钱（一种赋税），供给军用。然其好任用私人，因此排挤秦桧、李纲、李光等人。
绍兴三年（1133年），吕颐浩再被罢相，任镇南军节度使、开府仪同三司、提举洞霄宫，改特进、观文殿大学士。其后官职累迁，然已非在权力核心，绍兴五年（1135年），封成国公。
绍兴九年（1139年），金国归还黄河以南之地，高宗欲调吕颐浩至陕西镇守，吕颐浩以老病请辞。后再赴召至临安（今浙江杭州），但病未能见到高宗，之后就告归台州养病。同年四月初一（4月30日），吕颐浩去世，享年六十九岁，获赠为太师、秦国公，谥号忠穆。
淳熙十五年（1188年），吕颐浩得以配享高宗庙庭。
宝庆二年（公元1226年），宋理宗图二十四功臣神像于昭勋阁，吕颐浩位列其中。